講座主題：ABC膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的結(jié)構(gòu)與功能研究
專(zhuān)家姓名：唐麟
工作單位：四川大學(xué)
講座時(shí)間：2025年07月11日 10:00-11:00
講座地點(diǎn)：藥學(xué)院實(shí)驗(yàn)大樓A516會(huì)議室
主辦單位：煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院
內(nèi)容摘要：
（1）X -連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（X-linked Adrenoleukodystrophy，X-ALD）是由ABCD1基因突變引起不可逆神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致進(jìn)行性、不可逆神經(jīng)功能喪失或死亡。目前發(fā)現(xiàn)超過(guò)900個(gè)ABCD1突變可以導(dǎo)致疾病。ABCD1突變已在歐美列入新生兒遺傳篩查基因。對(duì)于A(yíng)BCD1突變導(dǎo)致X-ALD的分子機(jī)制知之甚少。申請(qǐng)者解析五個(gè)ABCD1結(jié)合C26:0-CoA, ATP冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，涵蓋從Inward-facing到Outward-facing的4個(gè)構(gòu)象，闡明了ABCD1結(jié)合底物分子后的構(gòu)象變化，基于這項(xiàng)研究，一些致病突變分子機(jī)制可以得到闡明，如R280C突變體是把ABCD1固定在Outward-facing的構(gòu)象，無(wú)法完成底物轉(zhuǎn)運(yùn)所需的構(gòu)象變化，對(duì)于眾多突變類(lèi)型引起ALD的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。
（2）本研究采用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)，成功解析了（Heliothis subflexa）ABCC2 Apo 、 Cry1Ac 毒素與美洲夜蛾科棉鈴蟲(chóng)（Heliothis subflexa）ABCC2 蛋白復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。結(jié)構(gòu)分析表明，Cry1Ac 毒素結(jié)構(gòu)域 II 的 Loop 區(qū)域（1-3，α-8）與受體胞外結(jié)構(gòu)域的 ECLs（1-4）形成互補(bǔ)性結(jié)構(gòu)并發(fā)生特異性相互作用。結(jié)合結(jié)構(gòu)生物學(xué)與功能分析發(fā)現(xiàn)，Cry1Ac 與 ABCC2 的結(jié)合高度依賴(lài)于受體蛋白的 ATP 結(jié)合狀態(tài)及外向開(kāi)放構(gòu)象（Outward-facing conformation），且毒素的結(jié)合可將受體穩(wěn)定在該構(gòu)象，顯著增強(qiáng)其水解酶活性。此外，通過(guò)模擬 ABCC2 田間抗性突變位點(diǎn)（ECL4 區(qū)域氨基酸突變）的功能驗(yàn)證表明，相關(guān)突變可顯著降低 Cry1Ac 與 ABCC2 的結(jié)合親和力。本研究首次從原子水平揭示了 Bt 毒素 Cry1Ac 與受體 ABCC2 的互作機(jī)制，為設(shè)計(jì)新型抗蟲(chóng)毒素蛋白、延緩田間抗性進(jìn)化提供了關(guān)鍵結(jié)構(gòu)生物學(xué)依據(jù)。
主講人介紹：
四川大學(xué)生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室教授, 博士生導(dǎo)師, 入選國(guó)家青年 “千人計(jì)劃”（2017年），四川省“千人計(jì)劃”（2018年），得到成都市 “蓉漂計(jì)劃”創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目支持（2021年），四川省“天府峨眉計(jì)劃”支持（2021年），先后得到國(guó)家自然科學(xué)基金委面上項(xiàng)目支持，國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目支持。2008年在中科院生物物理研究所獲得生物物理學(xué)博士學(xué)位。2009年-2012年在普渡大學(xué)（Purdue University） Jue Chen實(shí)驗(yàn)室從事氯離子通道博士后研究工作; 2012-2016年在華盛頓大學(xué) (University of Washington) Ning Zheng 和 William Catterall實(shí)驗(yàn)室從事電壓門(mén)控鈣離子通道鈣離子選擇性及藥物阻斷機(jī)制研究工作。2016年受聘于四川大學(xué)華西醫(yī)學(xué)中心生物治療國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，任研究員。目前實(shí)驗(yàn)室運(yùn)用冷凍電鏡技術(shù)（Cryo-EM）、電生理技術(shù)、神經(jīng)生物學(xué)、分子/細(xì)胞生物學(xué)、生物信息學(xué)的技術(shù)手段和知識(shí)研究離子通道復(fù)合體和重要膜蛋白的結(jié)構(gòu)與功能，以及結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)（Structure-based drug design），探索預(yù)防和治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病癲癇、腦卒中、共濟(jì)失調(diào)、偏頭痛及疼痛的新途徑。
