YAP/TEAD轉(zhuǎn)錄復(fù)合物是Hippo信號(hào)通路的關(guān)鍵效應(yīng)分子，參與干細(xì)胞維持、組織再生以及腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。Hippo通路核心基因如NF2在間皮瘤、腦膜瘤等腫瘤中常缺失，YAP1擴(kuò)增或融合亦廣泛存在于多種實(shí)體瘤。YAP/TEAD的異常激活不僅促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，還與經(jīng)典靶向藥物耐藥密切相關(guān)。因此，靶向YAP/TEAD一直被視為極具潛力的抗腫瘤治療方向。
近日，煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院趙克浩團(tuán)隊(duì)聯(lián)合臨港實(shí)驗(yàn)室陸文超團(tuán)隊(duì)在Advanced Science期刊（SCI一區(qū)Top期刊，影響因子達(dá)14.1）發(fā)表了題為“Discovery of a Potent and Selective TEAD Degrader with Durable Degradation Activity”的研究論文。該研究報(bào)道了一種高效、選擇性強(qiáng)且具有持久活性的TEAD降解劑KG-FP-003，可在納摩爾濃度下持續(xù)降解TEAD蛋白，對(duì)Hippo通路異常激活（如NF2缺失或LATS1失活）所驅(qū)動(dòng)的惡性腫瘤展現(xiàn)出顯著的治療潛力。部分成果已于2025年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）年會(huì)上以L(fǎng)ate-Breaking Poster形式發(fā)布（Cancer Res., 2025, 85(8_Suppl_2): LB438）。
該研究系統(tǒng)性闡明了TEAD蛋白降解的可行性與治療潛力，標(biāo)志著從“抑制TEAD”到“清除TEAD”的策略轉(zhuǎn)變。KG-FP-003作為首批高效TEAD降解劑之一，憑借其強(qiáng)效、持久和廣譜的特性，為解決傳統(tǒng)抑制劑藥效受限及亞型補(bǔ)償?shù)葐?wèn)題提供了全新的方向，為基于轉(zhuǎn)錄因子降解的抗癌藥物研發(fā)提供了范式。未來(lái)，隨著靶向降解技術(shù)與腫瘤分子分型研究的深入，TEAD亞型選擇性降解劑有望成為精準(zhǔn)腫瘤治療的新方向，為降低TEAD靶點(diǎn)相關(guān)毒性、提升療效提供全新思路。
該項(xiàng)研究中煙臺(tái)大學(xué)-臨港實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合培養(yǎng)碩士生曹琳慧及同濟(jì)大學(xué)楊靜教授為共同第一作者。煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院/上海棲臻生物醫(yī)藥公司趙克浩博士和臨港實(shí)驗(yàn)室陸文超博士為論文通訊作者。
原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202503277
來(lái)稿時(shí)間：10月10日 審核：劉俞斌 責(zé)任編輯：劉運(yùn)正
