三陰性乳腺癌（TNBC）是惡性程度最高、侵襲性最強(qiáng)的一類(lèi)乳腺癌亞型，五年生存率不足11%。此類(lèi)腫瘤缺乏雌激素受體、孕激素受體、表皮生長(zhǎng)因子受體2且自身免疫原性低，對(duì)激素和免疫治療不敏感，臨床治療仍以放化療為主。近年來(lái)，TNBC臨床治療中耐藥問(wèn)題頻發(fā)，現(xiàn)有分子靶向藥物無(wú)法滿(mǎn)足患者需求，尋找TNBC新靶標(biāo)并發(fā)現(xiàn)新型化學(xué)實(shí)體對(duì)TNBC治療具有重要意義。
鈣離子在多種生理過(guò)程（如信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞死亡）中扮演重要角色。腫瘤細(xì)胞因復(fù)制壓力大及自身內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，普遍對(duì)鈣離子濃度變化更敏感；高濃度鈣離子易在腫瘤細(xì)胞中誘發(fā)致命性的DNA損傷并導(dǎo)致鈣超載。盡管如此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)鈣超載的方式及調(diào)控機(jī)制仍知之甚少。鈣網(wǎng)蛋白（CALR）是一種多功能的鈣結(jié)合蛋白，既能作為分子伴侶促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成、折疊和組裝，也能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的儲(chǔ)存和釋放，甚至觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)凋亡信號(hào)。值得注意的是，CALR在各種腫瘤（特別是三陰性乳腺癌）細(xì)胞高表達(dá)。鑒于其在鈣調(diào)控中的關(guān)鍵作用，CALR被認(rèn)為是TNBC治療的潛在新靶標(biāo)，但迄今為止尚未發(fā)現(xiàn)活性配體。發(fā)現(xiàn)具有高活性的CALR配體并闡明化學(xué)干預(yù)CALR的抑瘤機(jī)制，將為靶向TNBC的藥物開(kāi)發(fā)提供重要的理論依據(jù)。
近日，煙臺(tái)大學(xué)王洪波、殷齊坤課題組通過(guò)對(duì)CALR進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，構(gòu)建了含48個(gè)新型吡唑并吡啶類(lèi)衍生物的CALR配體庫(kù)。通過(guò)在其母核7位和9位引入多樣化末端基團(tuán)（如苯乙酮和丙酰氯類(lèi)似物），并在1位擴(kuò)展取代基多樣性（如嗎啉基、醛基和羥基）以討論化合物與CALR結(jié)合的構(gòu)效關(guān)系。其中，化合物2a被發(fā)現(xiàn)具有高親和力（Kd= 2.6 μM）及強(qiáng)效抗TNBC活性（IC50= 0.1 μM）。機(jī)制上，化合物2a能在體外及細(xì)胞內(nèi)結(jié)合CALR的N端結(jié)構(gòu)域，通過(guò)TMCO1通道引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放，誘導(dǎo)TNBC鈣超載和細(xì)胞凋亡。體內(nèi)研究表明，2a能顯著抑制小鼠模型中TNBC異種移植瘤的生長(zhǎng)（IR=84.3%，20mg/kg，i.p.），并無(wú)明顯蓄積毒性。該研究發(fā)現(xiàn)了首個(gè)結(jié)合模式明確并具有抗腫瘤活性的CALR配體，為化學(xué)靶向CALR用于TNBC的治療提供了化學(xué)新分子與理論基礎(chǔ)。
相關(guān)成果以“Design, Synthesis, and Evaluation of Pyrazolopyridine Derivatives as Novel Calreticulin (CALR) Ligands That Inhibit Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) via Inducing Calcium Overloading”為題發(fā)表于《Journal of medicinal chemistry》（中科院一區(qū)，藥物化學(xué)Top期刊）。煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院2022級(jí)研究生盧嘉國(guó)為文章第一作者，王洪波教授、殷齊坤副教授為論文共同通訊作者。相關(guān)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、泰山學(xué)者工程、山東省青創(chuàng)團(tuán)隊(duì)等多個(gè)項(xiàng)目的支持。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c00375
來(lái)稿時(shí)間：6月11日審核：劉俞斌 責(zé)任編輯：徐揚(yáng)
