C-末端酰胺化是多肽常見(jiàn)的翻譯后修飾，在神經(jīng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)的活性肽50%以上都有酰胺化修飾。這種a-酰胺結(jié)構(gòu)的存在對(duì)維持肽及由肽衍生的相關(guān)治療分子的生物活性極為重要。生物體內(nèi)，C-末端的酰胺化是通過(guò)PAM酶催化切除C-末端甘氨肽前體實(shí)現(xiàn)。近年來(lái)，光催化或電催化的脫羧功能化技術(shù)的迅速發(fā)展為多肽C-末端的選擇性修飾提供了一種重要手段，該過(guò)程通常依賴(lài)于強(qiáng)的氧化體系或者需要光敏劑的協(xié)助。模擬PAM酶，利用氧氣作為綠色氧化劑實(shí)現(xiàn)多肽C-末端選擇性酰胺化修飾仍然沒(méi)有突破。然而，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)面臨諸多挑戰(zhàn)。一方面，基態(tài)氧氣氧化裂解羧酸O-H鍵在動(dòng)力學(xué)上難以進(jìn)行，必須激活氧氣或羧酸官能團(tuán)。另一方面，由于氧氣在催化循環(huán)中容易產(chǎn)生活性氧物種，進(jìn)而使多肽側(cè)鏈上的多個(gè)敏感基團(tuán)氧化，導(dǎo)致低選擇性。
近日，煙臺(tái)大學(xué)譚深鵬和李鳳課題組利用反向催化策略，首次提出了路易斯堿性的二苯基二硒醚作為路易斯酸催化劑活化羧酸的催化模式，在光照和有氧條件下，成功實(shí)現(xiàn)多肽分子的選擇性C-末端酰胺/酰亞胺修飾。該催化策略不僅實(shí)現(xiàn)了脫羧氧化反應(yīng)由過(guò)渡金屬催化到主族元素的弱相互作用催化的模式轉(zhuǎn)變，而且實(shí)現(xiàn)傳統(tǒng)途徑無(wú)法完成的反應(yīng)。作者通過(guò)核磁滴定實(shí)驗(yàn)以及Job's plot實(shí)驗(yàn)證實(shí)二苯基二硒醚與多肽C-末端羧酸存在弱相互作用。通過(guò)DFT理論計(jì)算進(jìn)一步明確了催化劑通過(guò)氫鍵和硫鍵雙重作用激活羧酸。NBO分析表明，羧酸中羰基氧的孤對(duì)電子與催化劑C1-Se1的反鍵軌道有相互作用（n(O1)→s*(C1-Se1)）。此外，通過(guò)計(jì)算催化劑和羧酸形成的復(fù)合物的HOMO與LUMO以及自由基捕獲實(shí)驗(yàn)等，作者提出了硫鍵介導(dǎo)光驅(qū)動(dòng)的脫羧氧化反應(yīng)的可能機(jī)理。該工作提出的新型羧酸活化模式以及雙重非共價(jià)催化策略，為經(jīng)典脫羧反應(yīng)開(kāi)拓了全新思路與方向。
相關(guān)成果以“Chalcogen-Bonding-Enabled, Light-Driven Decarboxylative Oxygenation of Amino Acid Derivatives and Short Peptides Using O2”為題發(fā)表于《Angew. Chem. Int. Ed.》（IF：16.1）。煙臺(tái)大學(xué)藥學(xué)院2021級(jí)本科生李玉政為文章第一作者，譚深鵬博士和李鳳博士為論文共同通訊作者。相關(guān)工作得到了山東省自然科學(xué)基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202502233
來(lái)稿時(shí)間：5月9日審核：劉俞斌 責(zé)任編輯：徐揚(yáng)
